In Es war einmal in Amerika kommt ein ehemaliger Gangster nach dreissig Jahren zurück in seine Heimat, wo er mit den Fehlern seines damaligen Lebens konfrontiert wird

In den 1920ern wächst David ‘Noodles’ Aaronson (Robert De Niro) in einem jüdischen Viertel in New York City auf. Mit seinen Freunden Patrick Goldberg (James Hayden), Philip Stein (William Forsythe) und Dominic (Noah Moazezi) erledigt er kleine Aufträge für den Kriminellen Bugsy (James Russo). Bei einem ihrer Raubzügen kommt ihnen der Junge Maximilian Bercovicz (James Woods) zuvor. Max wird in die Bande aufgenommen. Zusammen steigen sie in das Alkoholschmuggelgeschäft ein. Es folgt für alle Mitglieder ein Leben in der Kriminalität, das geprägt ist von Gefängnisaufenthalten, Raub und Mord.