Deadpool selbst kündigte im Nachspann seines ersten Stand-Alone-Auftritts für den Nachfolger eine Partnerschaft mit dem Zeitreisenden Cable an. Nach dem Überraschungserfolg von Deadpool führt an dieser Konstellation kein Weg vorbei.

Nachdem er eine beinahe tödliche Rinderattacke überlebte, setzt ein entstellter Cafeteria- Koch (Wade Wilson) alles daran, seinen Traum zu verwirklichen, der heißeste Barkeeper Mayberrys zu werden, während er zudem noch mit dem Verlust seines Geschmacksinns zurechtkommen muss. Auf der Suche nach neuer Schärfe in seinem Leben - als auch einem Fluxkompensator - muss Wade gegen Ninjas, die Yakuza und eine Horde sexuell aggressiver Hunde kämpfen. Dabei reist er um die Welt, entdeckt die Bedeutung von Familie, Freundschaft und Flavour, findet neuen Geschmack an Abenteuern und verdient den begehrten Kaffeebecher-Titel "World's Best Lover".